标题:为什么细菌很容易产生抗药性？
作者:方舟子
日期:2024-02-14 06:27:55
内容:
中国爆发的呼吸道传染病疫情，越来越引起世界各国、各地区的注意。台湾
机场对来自大陆、香港、澳门的有流感症状的乘客进行检测，发现大部分是流感，
一部分是新冠感染，还有腺病毒感染、鼻病毒感染（腺病毒、鼻病毒感染引起的
是普通感冒的症状）。至今还没有发现一例支原体感染。但中国大陆有很多医院
都认为支原体感染很严重，怀疑是支原体感染就开阿奇霉素。我以前谈到，在中
国对阿奇霉素产生的抗药性已经非常严重了，90％以上的支原体感染对阿奇霉素
都有了抗药性。
为什么细菌会对抗生素产生抗药性呢？比如阿奇霉素，我以前说过，它能杀
死细菌、支原体是因为能够抑制细菌的蛋白质的合成。蛋白质是在核糖体合成的。
核糖体里有特殊的核糖核酸rRNA。阿奇霉素跟rRNA结合后，核糖体就没法合成蛋
白质了。但细菌会发生变异，如果合成rRNA的基因发生了突变，rRNA的形状就会
发生改变，阿奇霉素没法跟它结合，就没法抑制细菌的蛋白质合成，阿奇霉素也
就失效。
有一类用得最多的抗生素是针对细胞壁合成的，比如青霉素。合成细胞壁需
要用到肽聚糖，而青霉素能够抑制肽聚糖合成，让细菌没法合成细胞壁。青霉素
为什么能够抑制肽聚糖的合成呢？因为合成肽聚糖需要一种酶，这种酶合成肽聚
糖的地方像一个窟窿，青霉素塞进去就没法合成肽聚糖了。但细菌会发生变异，
有的细菌跟酶合成肽聚糖的地方形状发生了变化，青霉素塞不进去，就影响不到
肽聚糖的合成，青霉素也就没用了。
还有的细菌之所以能够产生抗药性，不是通过改变靶点让抗生素结合不上去，
而是直接用蛋白质把靶点结合的地方保护起来。比如有的细菌有特殊的蛋白，可
以跟核糖体里的rRNA结合，把它保护起来，让抗生素没法跟rRNA结合，也就抑制
不了蛋白质的合成。
还有的细菌采取的方式是改变细胞的通透性，不让抗生素进来，或者进来之
后再把它弄出去。还有的细菌不是防卫，而是采取进攻的方式，直接消灭抗生素。
有的是产生特殊的酶，把进入细菌的抗生素降解掉。还有的是对抗生素进行化学
修饰，给它加上某种基团，比如加个磷酸或乙酰基团。最常见的就是加一个乙酰
基团，即乙酰化。抗生素的化学结构发生了改变，也就起不到抑制细菌的作用了。
有的细菌干脆把代谢的途径给改了。比如磺胺类抗生素之所以能够杀细菌，
是因为它能够抑制细菌合成叶酸，从而把细菌杀死。有的细菌干脆就不合成叶酸
了，而是直接利用现成的叶酸，使磺胺类抗生素起不到作用。
细菌抵抗抗生素的方式、途径是非常多的，是很复杂的。细菌抵抗抗生素的
武器，有的自然界早就有了。抗生素并不是人类发明的，而是别的生物发明的，
最主要的就是霉菌。它们为了跟细菌对抗，产生抗生素杀细菌。而细菌为了避免
被其他生物产生的抗生素杀死，就会有各种各样的方式来抵抗抗生素。这是一场
“军备竞赛”，已经搞了几亿年、十几亿年了，细菌已经准备好了各种各样的武
器来对抗抗生素。
现在使用的抗生素基本上都是人工合成的，有的可能是细菌从来就没有碰到
过的作战方式。这也没有关系，因为细菌会发生变异，会针对新的抗生素产生新
的变异进行抵抗。这就出现了一个问题：细菌抵抗抗生素的新的变异是怎么来的？
理论上有两种可能。一种可能是因为细菌遇到了抗生素，受刺激后产生了新的变
异来抵抗，也就是后天获得的。这种方式被叫做“拉马克式”。另外一种方式是
“达尔文式”。在细菌随机产生的各种各样变异中，有一种变异刚好能抵抗抗生
素。在没有抗生素的时候，这种变异不具有生存优势，甚至可能有生存劣势，竞
争不过正常的细菌，产生出来很快就消亡了。但在遇到抗生素的时候，没有抵抗
力的细菌都被杀光了，而这种有抵抗力的变异细菌活下来了，而且越来越多。也
就是经历了一个自然选择的过程。自然选择是达尔文提出来的，所以这种方式就
被称为“达尔文式”。
能抵抗抗生素的新变异，究竟是达尔文式还是拉马克式产生的呢？分子生物
学有一个著名的实验证明了这一点。这个实验是卢里亚和德布里克做的，他们因
为做这个实验后来获得了诺贝尔奖。他们通过一个很简单的实验证明了达尔文是
对的，细菌的抗性是通过自然选择产生的。由于随机出现的基因突变碰巧能够对
付抗生素，这个突变有了生存优势后就传下去了。
除了往下传的方式，细菌还有一种横向传播的方式。一旦一个细菌对抗生素
有了抗性，那么这个新的突变就可以通过有性繁殖传给别的细菌。大家可能觉得
奇怪，怎么细菌也有有性繁殖？有的。细菌里除了基因组，还在一种特殊的结构
“质粒”里有比较少的基因，而细菌彼此之间可以交换质粒。如果质粒上有能够
抵抗抗生素的基因，就可以横向传给很多细菌。这就是为什么细菌一旦出现了抗
性，就可以很快地传播开去。
细菌对抗生素的抗药性必然会产生。不管抗生素有多新，使用一段时间之后
总会有抗药性的细菌出现，只是早晚的问题。所以，我们必须不停地研发新的抗
生素，这也是在跟细菌进行军备竞赛。如果我们使用抗生素更慎重一些，细菌产
生抗药性的时间就可以延缓一些，让新的抗生素使用的时间更长一些。
细菌抗药性问题现在之所以越来越严重，最主要的原因就是抗生素的滥用太
严重了。这个问题在发展中国家，特别是中国、印度这些国家，非常严重。在中
国，本不应该用抗生素的，医生乱开抗生素。像呼吸道传染病，很多是病毒引起
的流感或普通感冒，本来都不应该用抗生素，因为抗生素只能抵抗细菌，抗不了
病毒。但是去中国的医院治流感、普通感冒，医生往往都要开抗生素。如果告诉
他们，这是病毒感染，抗生素起不了作用，他们会振振有词地说：用抗生素是为
了预防并发细菌感染。其实，抗生素是预防不了并发细菌感染的，滥用它只会加
速细菌抗药性的产生。也有的感染是细菌感染，抗生素是有效的，但在很多场合，
即使被细菌感染，也没有必要用抗生素。如果没什么症状或症状很轻，比如大部
分的支原体感染，就根本用不着抗生素。但在中国，只要怀疑是支原体感染，就
上阿奇霉素，这样也很容易产生细菌抗药性。
还有一个很严重的问题，抗生素在畜牧业的滥用也非常严重。畜牧业养殖环
境非常糟糕、非常拥挤，为了防止禽畜得病，就大量滥用抗生素来做所谓的预防。
鸡、鸭、猪、牛身上很容易携带具有抗药性的细菌，而这些细菌有可能传到人身
上。比如动物排泄的粪便里含有抗药性的细菌，污染了水源、农作物，被人吃进
去了。又比如动物的肉也可能污染了抗药性的细菌，烹饪的时候没处理好也有可
能被人吃下去，有抗药性的细菌也就传到人的身上了。
怎样减少抗生素的使用，尽量避免让细菌产生抗药性，这是非常艰巨的任务。
2023.12.03录制
2023.12.21整理